Trong vòng vài năm gần đây, y học chính xác (Precision medicine) đã có những bước phát triển đột phá, mang lại một số kết quả diệu kỳ (miracles) trong y khoa. Niềm hi vọng được thắp sáng cho những mặt bệnh mà trước đây kết quả điều trị gần như là không có tiến bộ gì dù được nghiên cứu thử nghiệm với nhiều dạng điều trị hay thuốc hóa trị khác nhau trong suốt bao thập kỷ qua. Qua những ví dụ thành công liên quan tới ung thư phổi, ung thư thận, ung thư sắc tố da,…người bệnh cũng như những người làm y khoa chúng tôi hứng khởi hơn bao giờ hết khi ngày càng có nhiều loại thuốc mới có hiệu quả hơn trong điều trị.
Gần đây, có một số bài viết cũng như hoạt động khá hay về ứng dụng giải trình tự gene trong y học chính xác. Tuy nhiên, có khá nhiều điều cần được hiểu một cách thấu đáo, để các tiến bộ y học này được ứng dụng hợp lý và hữu ích nhất.
Disclosures: Bài viết này dựa trên quan điểm và kinh nghiệm nghề nghiệp của người viết với tư cách là Bác sĩ (BS) lâm sàng, đang làm việc tại Trung tâm Ung thư MD Anderson (MD Anderson Cancer Center), Hoa Kỳ. Người viết không có hợp tác kinh doanh hoặc liên quan với các công ty làm về genome sequence.
Những gì đã được biết tới?
Những ứng dụng của genome sequencing/giải trình tự gene đã được giới thiệu qua bài viết cách đây vài hôm của BS. Phạm Nguyên Quý. Để tránh lặp lại, các bạn có thể tham khảo thêm ở đây https://yhoccongdong.com/thongtin/giai-trinh-tu-gene-trong-dieu-tri-ung-thu-can-duoc-giai-trinh-chu-dao/.
Những gì còn chưa rõ và đâu là hiện thực?
Hiện nay, rất nhiều người đang kỳ vọng vào sức mạnh của genome sequencing, vậy thực tế và ứng dụng trên lâm sàng như thế nào? Chúng ta có đang làm được việc như một số bài đã viết là xét nghiệm (test) khối u, cho ra kết quả đột biến, dùng thuốc trúng đích và bệnh nhân khỏi bệnh hay không? Tôi xin bàn luận từng phần về khía cạnh khoa học, cũng như kể vài chuyện thực tế tại Trung tâm Ung thư MD Anderson như sau:
Thứ nhất, test khối u chỉ giúp hiểu một phần nhỏ của quá trình hình thành khối u
Sinh lý bệnh học ung thư vô cùng phức tạp. Chúng ta ai cũng có tế bào bất thường hiện hữu từng giờ, từng giây, từng phút vì lúc nào cũng có vô vàn tế bào sao chép, nhân chia, phát triển, chết đi. Tương tự như việc 1 người ngồi đánh máy 10,000 trang 1 ngày. Việc xảy ra lỗi đánh máy là không tránh được. Tuy nhiên, cơ thể có nhiều cơ chế để sữa chữa các lỗi lầm này. Để cho một tế bào ung thư phát sinh và phát triển thì cần lỗi trong nhiều quá trình, từ việc sao chép DNA, đến RNA, tạo protein và môi trường ti thể, môi trường quanh tế bào, lỗi của hệ miễn dịch tự thân, lỗi của các tumor suppressor genes (gene ức chế ung thư) … Việc test khối u dùng kĩ thuật hiện tại đa số là test DNA. Một số rất ít test mRNA. Như vậy cái đang test được chỉ là rất nhỏ so với một quá trình vô cùng phức tạp để tạo ra khối u. Có nhiều bệnh nhân có khối u phát triển rõ ràng, nhưng test không ra đột biến. Không phải là khối u đấy hoàn toàn không có đột biến nào, mà bởi vì những gì khoa học thời điểm này có thể nhìn thấy được (mà chưa chắc đã hiểu được) là RẤT RẤT NHỎ so với cả một quá trình phức tạp hơn rất nhiều.
Thứ hai, không phải đột biến gene nào cũng là bệnh lý
Nếu test khối u ra các đột biến thì có nghĩa là Aha! các đột biến này đích danh là thủ phạm gây bệnh, đúng không? Câu trả lời là KHÔNG. Đột biến chỉ có nghĩa là thay đổi trong cấu trúc DNA của người bệnh đó/khối u đó so với một tập hợp các genome của một nhóm dân số được dùng làm dân số chuẩn chứ không có tiêu chuẩn vàng để gọi genome nào là bình thường hay bất thường cả. Ví dụ, khi test genome của bạn và so sánh với cha mẹ, anh em, họ hàng, bên cạnh những phần DNA giống nhau, bạn sẽ có các thay đổi DNA so với genome của gia đình. Như vậy bạn mới có dung mạo, chiều cao, ánh mắt khác với những người trong gia đình. Người da trắng không có ung thư có genome khác với người Việt Nam không có ung thư. Rõ ràng, các thay đổi DNA này không có nghĩa là thay đổi bệnh (pathologic). Nó chỉ là thay đổi (variant) mà thôi.
Vậy làm sao biết các thay đổi trong khối u là thay đổi thủ phạm gây bệnh hay chỉ là một trong muôn vàn thay đổi ngẫu hứng của DNA? Để xác định, chúng tôi dựa vào rất nhiều nghiên cứu và genome database, là platforms mà tất cả các lab tập hợp kết quả gene và dạng bệnh của hàng trăm ngàn bệnh nhân. Sau đấy là dùng thống kê (statistics) để xem có sự liên quan giữa các đột biến gene này và biểu hiện bệnh hay không. Một số đột biến điển hình như BRAF V600E trong ung thư tuyến giáp, hoặc EGFR exon 19 trong ung thư phổi đã được phát hiện và trở thành thông tin tham khảo giá trị. Trên thực tế thì hơn 90% các khối u bệnh nhân mà tôi đã từng tham gia điều trị, cho ra hơn một đột biến khi xét nghiệm. Bệnh nhân ung thư tuyến giáp có thể có đột biến BRAF V600E, nhưng rất thường có thêm nhiều đột biến khác trong kết quả gửi về cho BS điều trị. Đa phần chúng tôi đều không chắc chắn về ý nghĩa của những đột biến đi kèm này (thường gọi là “thay đổi không rõ ý nghĩa”, variant of unknown significance (VUS)) và không thay đổi thuốc dựa trên đó. Một số đột biến có thể cho biết thêm thông tin về độ hung dữ (aggressiveness) của khối u (BRAF và TERT promoter) nhưng các dữ liệu này còn quá mới để dẫn đến thay đổi trong điều trị.
Thử thách mới của các bác sĩ lâm sàng
Đến đây, hi vọng các bạn có thể hình dung được sự thử thách dành cho người BS lâm sàng khi kết quả giải trình tự gene gửi về với những đột biến mà chúng tôi không có đủ dữ liệu để biết đây là pathogenic (gây bệnh) hay chỉ là variant (thay đổi ngẫu nhiên, không có ý nghĩa bệnh lý). Các thuốc trúng đích, tuy đã đem lại cục diện mới trong điều trị, nhưng đa số đều có tác dụng phụ, từ nhẹ đến nặng. Không phải BS nhìn thấy một trong các đột biến trong khối u của bệnh nhân và có thuốc ứng với đột biến đấy là sẽ dùng ngay. Thứ nhất là tác dụng phụ có thể cực kì nghiêm trọng, thứ hai là nếu đột biến này chỉ là “variant”, không phải “pathogenic”, chúng tôi sẽ “đánh sai đích”, làm mất đi thời gian quý báu của bệnh nhân để có thể thử những cách điều trị hợp lý hơn. Thứ ba, có những trường hợp, nếu dùng không đúng có thể làm cho khối u phát triển nhanh hơn hoặc phát sinh ra dạng ung thư mới.
FoundationOne Medicine là một platform tốt, cho kết quả đột biến tin cậy, và một cột thông tin của các thuốc có thể dùng cho mỗi đột biến. Nhưng như đã trình bày ở trên, mọi việc không hề đơn giản như tờ giấy báo kết quả. Từ phòng lab ra đến thực tế lâm sàng trên người bệnh gồm rất nhiều bước, để cuối cùng là cân nhắc thiệt hơn của điều trị và giúp cho người bệnh có kết quả tốt nhất. Nói không đùa, khi nhìn những sợi tóc bạc của nhiều BS, bệnh nhân sẽ phần nào hiểu được sự phức tạp của công việc.
Giải trình tự gene một cách tùy tiện có thể gây hại
Tại phòng khám các bệnh u nội tiết cho đột biến thể di truyền, chúng tôi rất thường xuyên gặp bệnh nhân có biểu hiện của một hội chứng cụ thể (MEN, Von Hippel Lindau, v.v.) nhưng cũng có rất nhiều người không có đủ biểu hiện và test cho ra kết quả là có một thay đổi DNA (hay đột biến) mà không có ý nghĩa chắc chắn. Các trường hợp này, chúng tôi phải ngồi thảo luận chung cả nhóm gồm BS về gene, BS lâm sàng nội tiết, BS phẫu thuật và bệnh nhân để thống nhất cách theo dõi vì không có guidelines nào hướng dẫn trong tình huống này cả. Còn những cá nhân có đột biến xác định gây bệnh sẽ được kiến nghị làm test hormones và chụp phim MRI/CT scan với tần suất (1, 3 hoặc 5 năm) tùy vào từng hội chứng cụ thể.
Hi vọng đến đây các bạn có thể mường tượng được mọi việc sẽ phức tạp và có thể dẫn đến nhiều test và can thiệp không những không hợp lý mà có thể gây hại nếu dùng xét nghiệm toàn bộ genome để tầm soát ung thư tại thời điểm hiện tại. Nếu xét nghiệm cho ra đột biến mà không ý nghĩa chắc chắn thì bạn sẽ làm gì? Bạn sẽ quên nó đi hoàn toàn hay yêu cầu BS chụp CT, MRI đầu ngực bụng mỗi năm? Ở MD Anderson hiện tại có hẳn một khoa chuyên về tầm soát ung thư nhưng cũng là dựa vào các khuyến cáo tiêu chuẩn như chụp nhũ ảnh, khám da liễu, nội soi đại tràng,…thôi. Giải trình tự gene cho một người không có biểu hiện, hoặc không có tiền sử gợi ý cho một hội chứng cụ thể, không được sử dụng tại thời điểm hiện tại.
Kết luận
Y khoa là một lĩnh vực thay đổi liên tục. Tốc độ thay đổi trong thời điểm hiện nay nhanh hơn rất nhiều so với cách đây 5-10 năm. Các xét nghiệm gene (genetic tests) có thể thay đổi trong vài tháng với tính chính xác cao hơn, thời gian trả kết quả nhanh hơn và lượng thông tin nhiều hơn. Tuy nhiên, cũng bởi vì số lượng thông tin quá nhanh, quá nhiều, làm sao để “Đầu tiên, không làm hại” (“First, do no harm”) bệnh nhân là cực kì quan trọng.
Chắc chắn là giải trình tự gene đã và sẽ tạo ra thay đổi mang tính cách mạng trong y khoa. Tuy nhiên, trong thời điểm hiện tại, việc làm các xét nghiệm cần sự cân nhắc cẩn trọng và việc sử dụng thông tin từ đấy cần mội đội ngũ có kiến thức, chuyên môn, thông hiểu và quan trọng nhất là suy nghĩ cho người bệnh.
Từng tiếp xúc với hai nền y khoa Việt Nam và Hoa Kỳ, làm việc tại nhiều bệnh viện và đơn vị nghiên cứu, gặp gỡ nhiều BS đa dạng về văn hóa, khả năng chuyên môn với tính cách khác nhau, nhưng tôi vẫn thấy Y khoa ở đâu cũng có một điểm chung. Đó là nếu bạn đặt người bệnh lên hàng đầu, suy nghĩ và thấu hiểu họ, bạn sẽ làm đúng.
Tác giả: Bác sĩ. Ha Nguyen
Oncologic Endocrine Fellowship, U. of Texas MD Anderson Cancer Center
Endocrine fellowship, U. Of Pittsburgh Medical Center
Internal Medicine, Einstein Healthcare Network (Chief Resident)
Tài liệu tham khảo
