Ung thư thường xảy ra do sự xuất hiện và tích tụ các đột biến gene liên quan tới kiểm soát sinh sản và phát triển của tế bào. Giải trình tự gene là một xét nghiệm tân tiến để phát hiện các đột biến gene đó, là công cụ hứa hẹn có thể giúp bệnh nhân ung thư tìm ra thuốc nhắm đích (targeted therapy) phù hợp để có hiệu quả điều trị cao hơn.
Tuy nhiên, giới khoa học và bác sĩ vẫn đang rất thận trọng với kỹ thuật mới này, vì kỳ vọng thiết thực (Hope) và lời đồn thần thoại (Hype) thường khó phân định.
Bài viết này cung cấp thông tin về thực trạng ứng dụng xét nghiệm này tại Nhật Bản, hi vọng giúp các bệnh nhân tại Việt Nam cân nhắc sáng suốt hơn.
Nhiều chất chỉ thị đang giúp đẩy mạnh cá nhân hóa trong điều trị ung thư
Hiện nay, trong một số loại ung thư, người ta đã xác định được các đột biến gene quan trọng có vai trò cốt lõi trong việc phát triển khối u (driver mutations). Các thuốc nhắm đích (targeted therapy) ngăn chận tín hiệu liên quan tới đột biến đó cũng đã được nghiên cứu ứng dụng và chứng minh hiệu quả rõ rệt trong nhiều trường hợp. Nhiều ví dụ nổi tiếng như Erlotinib với đột biến EGFR trong ung thư phổi hay Trastuzumab trong các ca có đột biến HER2 ở ung thư vú.
Với các cặp đôi “chất chỉ thị-trị liệu nhắm đích” (marker-targeted therapy) như vậy, nhiều loại ung thư đã và đang đuợc điều trị theo hướng cá nhân hoá và chính xác hơn ngày xưa dựa trên các đặc điểm sinh học và di truyền của từng bệnh nhân.
Giải trình tự gene có thể giúp ích như thế nào?
Ngày càng có nhiều cặp đôi được phát hiện (Hình 1), và dù với tần suất rất thấp hoặc không…biết, người ta ngày càng muốn khảo sát xem khối u có mang đột biến nào mà có thể được nhắm tới bằng thuốc đích không (actionable mutation). Vì việc xét nghiệm cả trăm loại marker bằng phương pháp truyền thống (Hóa mô miễn dịch, PCR, FISH,…) là bất khả thi hoặc rất tốn kém, giải trình tự gene được cho là giải pháp khả dĩ hơn (đỡ tốn hơn nhưng vẫn còn mắc).
Hình 1. Một số thuốc nhắm đích (cột đầu) tương ứng với loại đột biến (cột giữa).
Hơn nữa, như trong ung thư phổi, để khảo sát 3-5 chất chỉ thị/markers thì nhiều khi mẫu sinh thiết không đủ vì quá nhỏ! Việc xét nghiệm khi không có đủ lượng tế bào ác tính trong mẫu có thể dẫn tới chẩn đoán sai. Giải trình tự gene có thể giúp giải quyết bài toán này bằng xét nghiệm một lần để cho ra hết các kết quả nói trên, quả thật rất tiện!
Gần đây, nhiều báo cáo cho thấy việc dùng thuốc đích chọn lọc nhờ việc giải trình tự gene có thể mang lại kết quả điều trị tốt hơn tiếp cận truyền thống (mặc dù tốt hơn một chút hay “nhiều chút” so với số tiền bỏ ra vẫn đang được tranh cãi). Tháng 11 năm ngoái, FDA (Hoa Kỳ) đã cho phép các bác sĩ lâm sàng sử dụng một xét nghiệm giải trình tự gene trên mọi bệnh nhân ung thư đặc (solid tumor) giai đoạn III/IV. Điều này gợi ra rất nhiều kỳ vọng cho bệnh nhân ung thư, nhất là khi lâm vào tình huống không có nhiều lựa chọn điều trị.
Tuy nhiên, câu chuyện không đơn giản như vậy…
Giải trình tự gene là có thể chỉ làm bệnh nhân thêm buồn nếu không có hỗ trợ tiếp cận thuốc đích đi kèm
Ở Nhật Bản, ngay cả khi giải trình tự gene được thực hiện miễn phí với tiền quỹ của vài nghiên cứu toàn quốc, tìm ra 58-67% ca bệnh có thể có lợi nhờ thuốc đích thì chỉ 10-15% người bệnh được điều trị với thuốc đích. Đó là vì số thử nghiệm lâm sàng với thuốc nhắm đích ở Nhật Bản ít hơn nhiều so với Hoa Kỳ (304 so với 5564) và hầu như không có chế độ và hỗ trợ tài chính cho việc dùng thuốc ngoài chỉ định bảo hiểm. Ngoài ra, quy trình xét cho dùng thuốc theo yêu cầu bệnh nhân thường mất 3-6 tháng và nhiều bệnh nhân không chờ được tới lúc đó. Phần lớn bệnh nhân không tiếp cận được với thuốc vì giá quá mắc, ở xa nơi thử nghiệm lâm sàng, hoặc vì chức năng gan, thận và sức khoẻ tổng trạng không đủ để vào thử nghiệm lâm sàng.
Trong một khảo sát tầm quốc gia (TOP-GEAR study), 25 bệnh nhân tiếp cận được với thuốc đích (13% trong tổng số ca xét nghiệm) thì 15 ca thực hiện qua thử nghiệm lâm sàng, 4 ca là tự túc hoàn toàn (thuốc ngoài bảo hiểm) và chỉ có 6 ca (3.1%) là tìm được thuốc nằm trong phạm vi bảo hiểm. Nhiều bệnh nhân nói rằng bỏ số tiền lớn để xét nghiệm và tìm ra thuốc rồi nhưng rốt cuộc không có thuốc xài thì còn tuyệt vọng hơn.
Nhìn về Việt Nam, nhiều báo cáo nói rằng tiếp cận thuốc đích ở nước ta còn khó khăn hơn và thường chậm hơn các nước tiên tiến từ 3-7 năm. Nếu không có hệ thống hỗ trợ tiếp cận thuốc kịp thời, hoặc không đủ tiềm lực tài chính thì giải trình tự gene chẳng khác nào làm cho biết hoặc làm cho thêm buồn.
Giải trình tự gene có thể không tìm ra thông tin hữu ích nào
Thêm vào đó, không phải loại ung thư nào cũng có đột biến “cốt lõi” (driver mutation) như EGFR trong ung thư phổi. Không phải ai cũng tìm ra đột biến gene có ý nghĩa trong điều trị. Đó là vì trong cơ thể chúng ta có rất nhiều đột biến và dù chúng có xu hướng tích tụ tăng dần theo năm tháng, nhiều đột biến ở dạng “tình cờ gặp khi qua đường” (bystander), “không rõ ý nghĩa” hoặc “không có giá trị trong điều trị”. Cho dù có thuốc đích nhắm tới các đột biến này, hiệu quả của chúng là không chắc chắn, và các Hội chuyên ngành khuyến cáo không nên sử dụng.
Giải trình tự gene còn có thể gây hại gián tiếp
Việc giải trình tự gene có thể làm bác sĩ và bệnh nhân tình cờ phát hiện ra các loại đột biến gene có tính di truyền trong gia đình. Mặc dù một số gia đình thấy mừng vì biết được nguy cơ của mình, những thông tin nhạy cảm này lại có thể làm anh em, con cái bệnh nhân lo lắng quá mức cần thiết. Thử tưởng tượng con của bệnh nhân còn trẻ tuổi sẽ sống như thế nào với sự hoang mang về nguy cơ cao cũng không cao mà thấp cũng không thấp? Vấn đề phân biệt di truyền (ví dụ không cho kết hôn) cũng có thể rất nghiêm trọng khi sự hiểu biết của cộng đồng về y học, di truyền, “genome”,…còn rất mù mờ. Hiệp hội ung thư Nhật Bản kêu gọi thận trọng về vấn đề này, và các bác sĩ đều phải dành thời gian giải thích và hỏi ý bệnh nhân xem họ muốn biết hay công bố thông tin đến mức nào. Nhật Bản vẫn còn thiếu rất nhiều chuyên viên/đơn vị tư vấn di truyền, và có lẽ Việt Nam cũng cần phải đào tạo thêm mảng này để hỗ trợ phù hợp.
Một điểm cần lưu ý nữa là không phải xét nghiệm nào cũng giống nhau. Đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra sự khác biệt khi dùng 2 hệ giải trình tự khác nhau trên cùng một ca bệnh. Vì hiện trạng “trăm hoa đua nở” dùng kỹ thuật cao “loạn cào cào” này mà Hiệp hội lâm sàng Hoa Kỳ đang kêu gọi sử dụng các xét nghiệm được chứng nhận qua Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Đó cũng là vì một chất chỉ thị/marker sai có tác hại chẳng khác nào một loại thuốc tồi, và nó sẽ gián tiếp tước đi cơ hội điều trị của người bệnh.
Vị trí của giải trình tự gene trong ung thư tại Nhật Bản
Vì một phương pháp chỉ được bảo hiểm chi trả khi nó chứng minh được sự cần thiết và sự hợp lý, xét nghiệm này chưa được bảo hiểm chi trả ở Nhật Bản. Hiện nay, ngoài phạm vi thử nghiệm lâm sàng, một số trung tâm ung thư đang cung cấp dịch vụ xét nghiệm này cho một số bệnh nhân không có hoặc không còn điều trị tiêu chuẩn. Đó là những bệnh nhân chẳng may bị ung thư dạng hiếm, ung thư không rõ nguyên phát hoặc các dạng ung thư phổ biến hơn nhưng bị lờn hết thuốc. Vì mọi thứ là tự túc, và quá trình xin thuốc điều trị sau đó mất từ 3-6 tháng, chỉ những bệnh nhân còn khỏe mạnh và có điều kiện tài chính khá mạnh mới làm giải trình tự để tìm vận may.
Vì nhiều bệnh nhân đã không còn đủ khỏe khi tiến hành xét nghiệm, một số bác sĩ đang vận động đưa xét nghiệm này vào dạng bảo hiểm để bệnh nhân có thể khảo sát đột biến gene sớm hơn.
Thay lời kết
Là một thành viên của nhóm Hội chẩn phân tử ung thư (Tumor Molecular Board), Bệnh viện Đại học Kyoto, trực tiếp làm việc liên quan tới giải trình tự gene trên lâm sàng, tôi viết bài này hi vọng giúp các bệnh nhân tại Việt Nam hiểu hơn về kỹ thuật này. Bệnh nhân có điều kiện tài chính dồi dào để theo đuổi điều trị trực diện ung thư thì cứ nên cân nhắc vì biết đâu tìm ra thuốc cho mình! Hoặc chí ít cũng góp phần cống hiến cho nền y học tương lai. Bệnh nhân nghèo thì cũng không nên buồn vì lợi ích thực tế của phương pháp này vẫn còn rất mù mờ và chẳng đáng để bán nhà theo nó.
Vì những khía cạnh phức tạp của xét nghiệm này, các bác sĩ ở Đại học Kyoto thường yêu cầu gặp trực tiếp bệnh nhân, và dành 25-30 phút để tư vấn giúp bệnh nhân và người nhà cân nhắc kỹ luỡng truớc khi thực hiện.
Và cũng chính vì những lợi ích và nguy cơ nêu trên, nếu không đủ công tâm và không nghĩ tới lợi ích tổng thể của người bệnh, người bác sĩ và nhà nghiên cứu rất dễ đi vào con đường quảng cáo thổi phồng, nâng cao kỳ vọng để dẫn dắt bệnh nhân làm xét nghiệm, gián tiếp làm lợi cho đơn vị kinh doanh, hoặc đơn giản là để thỏa mãn sự tò mò của chính mình.
