Hội chứng Li-Fraumeni (LFS)

Được chấp thuận bởi Ban biên tập Cancer.Net, tháng 10/2017

Được chấp thuận bởi Ban biên tập Yhoccongdong.com, tháng 7/2019

Hội chứng Li-Fraumeni là gì?

Hội chứng Li-Fraumeni (Li-Fraumeni Syndrome, LFS) là hội chứng ung thư di truyền lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1969 bởi tiến sĩ Frederick Li và Joseph Fraumeni từ Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ. Điều thu hút sự chú ý của họ đó là: Một loạt các bệnh ung thư được tìm thấy trong các gia đình mắc bệnh; nguy cơ mắc ung thư di truyền cao ở nhiều thế hệ; và độ tuổi chẩn đoán phát hiện ung thư khá sớm (gần một nửa số người bị ảnh hưởng đã phát hiện ung thư trước 30 tuổi).

Các loại ung thư phổ biến nhất được tìm thấy trong các gia đình mắc hội chứng Li-Fraumeni (LFS) bao gồm ung thư sarcoma xương, ung thư sarcoma mô mềm, bệnh bạch cầu cấp, ung thư vú, ung thư não và u tuyến thượng thận. Báo cáo cũng cho thấy LFS gây tăng nguy cơ mắc ung thư hắc tố da, khối u Wilms (một loại ung thư thận) và ung thư dạ dày, đại tràng, tuyến tụy, thực quản, phổi và tế bào mầm tuyến sinh dục (cơ quan sinh dục).

Nguyên nhân gây bệnh LFS?

LFS là bệnh lý di truyền, có nghĩa là nguy cơ ung thư có thể được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác trong gia đình. Bệnh thường được gây ra bởi đột biến gen TP53, là gen mã hóa cho protein p53. Đột biến làm gen hoạt động thiếu chính xác. Khoảng 70% gia đình mang hội chứng Li-Fraumeni (LFS) sẽ có đột biến gen TP53.

Đột biến trong gen TP53 cũng được tìm thấy ở 22% gia đình có Hội chứng giống Li-Fraumeni (Li-Fraumeni-like Syndrome, LFL) theo Định nghĩa 1 và trong 8% gia đình có LFL theo Định nghĩa 2 (độc giả vui lòng xem các định nghĩa đầy đủ ở phần cuối của bài viết).

Đột biến ở một gen khác có tên là CHEK2 được tìm thấy ở một số gia đình mắc LFS. Hiện tại y học chưa biết rõ liệu nguy cơ mắc ung thư có như nhau giữa các gia đình mang đột biến TP53 và đột biến CHEK2 hay không. Tuy nhiên nhờ các xét nghiệm đa gen ngày càng phổ biến, đã xác định được nhiều người mang đột biến CHEK2 và hầu hết tiền sử gia đình đều có tỷ lệ mắc ung thư ít hơn nhiều so với LFS. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định các gen khác liên quan đến LFS và LFL.

LFS di truyền như thế nào?

Thông thường, mỗi tế bào có 2 bản sao của mỗi gen: 1 bản sao thừa hưởng từ mẹ và 1 bản sao thừa hưởng từ cha. LFS là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, có nghĩa là chỉ cần đột biến xảy ra ở 1 trong 2 bản sao của gen TP53 thì cũng sẽ biểu hiện bệnh.

Hầu hết những người mắc LFS có 1 bản sao TP53 bình thường và 1 bản sao TP53 bị đột biến, thường do họ nhận bản sao TP53 bị đột biến từ cha hoặc mẹ cũng mắc LFS. Tuy nhiên, ước tính 25% số người mắc LFS không có tiền sử gia đình mắc bệnh này; đó là những đột biến mới của gen TP53. Một người dù được thừa hưởng đột biến hay xảy ra đột biến mới đều có 50% cơ hội truyền lại bản sao gen TP53 bình thường và 50% cơ hội truyền lại bản sao gen TP53 bị đột biến cho con của người đó. Anh, chị hoặc cha mẹ của người mang gen đột biến cũng có 50% cơ hội mang đột biến. Quý độc giả có thể tìm hiểu thêm thông tin về cơ chế di truyền của gen theo link đính kèm.

Những bậc cha mẹ tương lai đang mang gen đột biến khi quyết định có con sẽ làm tăng nguy cơ mắc hội chứng ung thư di truyền này ở các thế hệ sau. Chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi (Preimplantation genetic diagnosis, PGD) là thủ thuật y khoa được thực hiện kết hợp với thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Thủ thuật này giúp những người mang gen đột biến giảm nguy cơ phát sinh bệnh lý di truyền ở các thế hệ con cháu. Trứng của người phụ nữ được lấy ra và thụ tinh trong phòng thí nghiệm. Khi phôi đạt đến kích thước nhất định, 1 tế bào sẽ được lấy ra để kiểm tra tình trạng di truyền bệnh lý đang nghi vấn. Sau đó, bậc cha mẹ có thể lựa chọn những phôi không có đột biến. PGD ​​được sử dụng trong hơn 2 thập kỷ, áp dụng cho một số hội chứng ung thư di truyền. Tuy nhiên, đây là một thủ thuật phức tạp, cần xem xét các yếu tố tài chính, thể chất và tâm lý trước khi bắt đầu. Để biết thêm thông tin, quý độc giả nên trao đổi với các chuyên gia hỗ trợ sinh sản tại các phòng khám chuyên khoa.

LFS có phổ biến không?

LFS là bệnh hiếm, nhưng khi tiêu chí Chompret (quý độc giả vui lòng xem bên dưới) được đưa ra đã xác định được nhiều gia đình mắc LFS. Trước đây ước tính có ít hơn 400 gia đình trên toàn thế giới được chẩn đoán mắc LFS. Nhưng hiện tại LFS là bệnh thường gặp với tần suất 1/5.000 đến 1/20.000.

Khi mở rộng xét nghiệm ung thư di truyền với các xét nghiệm đa gen, định nghĩa cổ điển về các hội chứng như LFS có thể thay đổi. Một số cá nhân có thể có đột biến gen TP53 và CHEK2 nhưng không đáp ứng bất kỳ tiêu chí nào được liệt kê dưới đây để chẩn đoán LFS. Không rõ liệu những người này sẽ có những nguy cơ tiến triển ung thư giống nhau hay không.

LFS được chẩn đoán như thế nào?

LFS cổ điển được chẩn đoán khi một người có tất cả các tiêu chí sau:

• Được chẩn đoán mắc sarcoma (ung thư mô liên kết) trước 45 tuổi
• Có người thân bậc 1 về mặt huyết thống (cha mẹ, anh chị em hoặc con cái) mắc bất kỳ bất kỳ bệnh ung thư nào được phát hiện ung thư trước 45 tuổi
• Có người thân bậc 1 hoặc người thân bậc 2 về mặt huyết thống (ông bà, cô/ chú, cháu gái/ cháu trai hoặc cháu nội/ cháu ngoại) mắc bệnh ung thư và được chẩn đoán phát hiện bệnh trước 45 tuổi, hoặc mắc ung thư sarcoma (ở mọi lứa tuổi).

Tiêu chí Chompret để chẩn đoán lâm sàng Hội chứng Li-Fraumeni được đề xuất gần đây để xác định các gia đình bị ảnh hưởng ngoài các tiêu chí cổ điển được liệt kê ở trên. Xem xét chẩn đoán LFS và thực hiện xét nghiệm đột biến gen TP53 cho bất kỳ ai có tiền sử cá nhân và gia đình đáp ứng 1 trong 3 tiêu chí sau:

Tiêu chí 1

Mắc khối u thuộc phổ khối u LFS trước 46 tuổi. Phổ khối u LFS bao gồm: ung thư sarcoma mô mềm, ung thư sarcoma xương, ung thư vú tiền mãn kinh, u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, bệnh bạch cầu, hoặc ung thư phổi, và Có ít nhất 1 người thân bậc 1 hoặc bậc 2 (về mặt huyết thống) có khối u liên quan đến LFS (trừ ung thư vú, nếu bản thân bệnh nhân bị ung thư vú) trước 56 tuổi hoặc có nhiều khối u.

Tiêu chí 2

Mắc nhiều khối u (ngoại trừ nhiều khối u vú), 2 trong số đó thuộc về phổ khối u LFS và phát hiện ung thư đầu tiên trước 46 tuổi.

Tiêu chí 3

Được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô vỏ thượng thận hoặc khối u đám rối màng đệm (là màng bao quanh não), bất kể tiền sử gia đình.

Hội chứng giống Li-Fraumeni (LFL) là một bộ tiêu chí tương tự khác dành cho các gia đình bị ảnh hưởng không đáp ứng tiêu chí cổ điển (xem ở trên). Có 2 định nghĩa được đề xuất cho LFL:

Định nghĩa LFL 1, được gọi là định nghĩa Birch:

Một người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư thời thơ ấu, có thể là sarcoma, ung thư não hoặc u vỏ thượng thận trước 45 tuổi và Có một người thân bậc 1 hoặc bậc 2 được chẩn đoán mắc bệnh ung thư LFS điển hình (như sarcoma, ung thư vú, ung thư não, khối u vỏ thượng thận hoặc bệnh bạch cầu) ở mọi lứa tuổi và Có người thân bậc 1 hoặc bậc 2 được chẩn đoán mắc bệnh ung thư trước 60 tuổi.

Định nghĩa LFL 2, được gọi là định nghĩa Eeles:

Có 2 người thân bậc 1 hoặc bậc 2 được chẩn đoán mắc bệnh ung thư LFS điển hình (như sarcoma, ung thư vú, ung thư não, u vỏ thượng thận hoặc bệnh bạch cầu) ở mọi lứa tuổi

Các yếu tố nguy cơ khác cần xem xét, cụ thể đối với ung thư vú:

Một phụ nữ có tiền sử cá nhân bị ung thư vú khi còn trẻ và không có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2.

• Phụ nữ được chẩn đoán mắc ung thư vú trước 30 tuổi và không phát hiện có đột biến gen BRCA ước tính có khả năng bị đột biến gen TP53 là 4% đến 8%.
• Phụ nữ bị ung thư vú được phát hiện bệnh ở độ tuổi 30 – 39 cũng có thể tăng một ít nguy cơ đột biến TP53.
• Khả năng đột biến TP53 ở phụ nữ trẻ mắc bệnh ung thư vú cũng tăng lên nếu có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:
• Tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư liên quan đến LFS.
• Tiền sử cá nhân có khối u vú dương tính với cả ba thụ thể sau: estrogen (ER), progesterone (PR) và HER2/neu, còn được gọi là “dương tính bộ ba” (triple-positive). Quý độc giả vui lòng tìm hiểu thêm về các đặc điểm dấu ấn của các bệnh này ở phần chính của trang web về ung thư vú.
• Tiền sử cá nhân mắc thêm bệnh ung thư liên quan đến LFS.

Tôi có thể làm xét nghiệm di truyền gen TP53 không?

Trước đây chẩn đoán LFS dựa theo các tiêu chí lâm sàng, có nghĩa là dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng có trên bệnh nhân và gia đình. Hiện nay các xét nghiệm di truyền đã giúp xác định xem bệnh nhân có mang bản sao của đột biến TP53 hay không, trước khi xuất hiện bất kỳ dấu hiệu nào của LFS.

Quyết định xét nghiệm tùy thuộc vào từng cá nhân. Những người đang cân nhắc làm xét nghiệm di truyền TP53 cần được tư vấn di truyền để có được kiến ​​thức cần thiết nhằm đưa ra quyết định phù hợp. Tư vấn di truyền cũng giúp giảm bớt các cảm xúc tiêu cực khi người đó biết rằng họ là người mang mầm bệnh. Tư vấn di truyền là một phần trong quá trình cân nhắc xét nghiệm di truyền, không chỉ cần thiết đối với bệnh nhân mà còn đối với người thân của họ.

Xét nghiệm di truyền cho đứa trẻ của một gia đình bị LFS là một tình huống phức tạp vì quyết định làm xét nghiệm phụ thuộc vào bậc cha mẹ, với sự giúp đỡ của các chuyên gia y tế. Tuy nhiên, ung thư xảy ra thường xuyên ở trẻ có tiền sử gia đình mắc LFS. Vì vậy cần xét nghiệm di truyền cho những trẻ em có nguy cơ thay vì trì hoãn xét nghiệm chờ đến tuổi trưởng thành. Điều này giúp phát hiện sớm ung thư liên quan đến LFS và việc điều trị sẽ hiệu quả hơn.

Nếu xét nghiệm di truyền phát hiện một người có đột biến TP53, Bác sĩ sẽ đề nghị theo dõi (sàng lọc) thường xuyên đối với các loại ung thư liên quan đến LFS. Đây là một quá trình chuyên sâu, suốt đời. Thông tin thêm về quá trình theo dõi được nêu dưới đây.

Biết được cá nhân có mang đột biến TP53 hay không sẽ giúp Bác sĩ đưa ra các lời khuyên sức khỏe phù hợp và hiệu quả. Cụ thể, một số dữ liệu cho thấy những người mắc LFS rất nhạy cảm với bức xạ. Vì vậy có thể khuyên họ nên tránh hoặc giảm thiểu phơi nhiễm phóng xạ trong khi chụp sàng lọc và điều trị ung thư, thay thế bằng những lựa chọn khác nếu có.

Xét nghiệm di truyền tìm đột biến gen CHEK2 hiện có nhưng ở thời điểm này y học vẫn chưa tìm thấy những lợi ích tiềm năng trong việc theo dõi sau khi xác định được đột biến gen CHEK2. Tuy nhiên, việc sàng lọc các bệnh ung thư phổ biến, chẳng hạn như ung thư vú và đại tràng sẽ giúp phát hiện ung thư sớm hơn và ở giai đoạn dễ chữa trị hơn.

Ước tính nguy cơ ung thư từ LFS?

Nguy cơ xuất hiện bất kỳ loại ung thư nào trên những người mắc LFS là 90%. Khoảng 50% các bệnh ung thư này sẽ được phát hiện trước 30 tuổi. Trong một nghiên cứu trên 200 người bị đột biến gen TP53 được chẩn đoán ung thư trước đó, 15% mắc bệnh ung thư thứ hai, 4% mắc bệnh ung thư thứ ba và 2% mắc bệnh ung thư thứ tư, với nguy cơ mắc ung thư cao nhất là khi được chẩn đoán ung thư lần đầu ở thời thơ ấu. Tuy nhiên, một số người mắc LFS sẽ không bao giờ bị ung thư.

Biện pháp nào giúp theo dõi/ giám sát đối với những người bị đột biến TP53 để xem xét khả năng xuất hiện ung thư?

Ngày càng có nhiều nghiên cứu cho thấy: Thực hiện kế hoạch sàng lọc và tầm soát tích cực sẽ giúp cải thiện khả năng sống sót của những người mang đột biến TP53 mà không biểu hiện dấu hiệu hoặc triệu chứng ung thư. Các đợt kiểm tra định kỳ hàng năm sẽ bao gồm: chụp cộng hưởng từ toàn thân (MRI), MRI não, siêu âm bụng và các dấu ấn sinh hóa (biochemistry markers) về chức năng vỏ thượng thận. Nếu thực hiện theo kế hoạch này, bạn sẽ cần phải làm việc với các chuyên gia để thực hiện những sàng lọc theo đề xuất, vì một số xét nghiệm chẳng hạn như MRI nhanh toàn thân không có sẵn ở nhiều trung tâm. Cần các nghiên cứu bổ sung trên cả người lớn và trẻ em để chứng minh tính hiệu quả của chiến lược giám sát này.

Những người có tiền sử gia đình mắc LFS đang được khảo sát về thái độ/quan điểm của họ đối với việc theo dõi tầm soát ung thư, do chưa có dữ liệu đầy đủ về hiệu quả tổng thể của việc theo dõi này. Trong một nghiên cứu năm 2010, khi tham gia chương trình giám sát thường xuyên, hầu hết những người tin vào giá trị của việc theo dõi phát hiện thấy khối u ở giai đoạn sớm. Báo cáo còn cho thấy lợi ích tâm lý từ việc theo dõi thường xuyên, bao gồm ý thức tốt hơn trong việc kiểm soát và đảm bảo tâm lý.

Trẻ em và người lớn nên được kiểm tra thể chất toàn diện mỗi  năm, bao gồm thăm khám da và thần kinh cẩn thận. Các công cụ khác được đề cập dưới đây giúp sàng lọc cho các bệnh ung thư phổ biến liên quan đến LFS.

Trẻ em:

Ung thư biểu mô vỏ thượng thận

• Siêu âm vùng bụng và chậu mỗi 3 – 4 tháng
• Xét nghiệm nước tiểu mỗi 3 – 4 tháng
• Xét nghiệm máu mỗi 4 tháng: β-human gonadotropin chorionic, alpha-fetoprotein, 17-OH-progesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate và androstenedione

U não

• MRI não hàng năm
• Sarcoma mô mềm và xương
• MRI nhanh toàn thân hàng năm, có nghĩa là MRI với thời gian chụp ảnh nhanh
• Bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch bạch huyết
• Xét nghiệm máu mỗi 4 tháng: công thức máu toàn phần (CBC), tốc độ máu lắng, lactate dehydrogenase

Người lớn:

Các cá nhân nên chú ý đến bất kỳ triệu chứng và bệnh kéo dài, đặc biệt là đau đầu, đau xương hoặc khó chịu ở bụng. Nếu gặp phải những dấu hiệu như vậy, cần trao đổi với bác sĩ càng sớm càng tốt.

Ung thư vú

Tự khám vú hàng tháng, bắt đầu từ 18 tuổi

Khám lâm sàng vú hai lần một năm, bắt đầu ở tuổi 20 đến 25 tuổi, hoặc 5 – 10 năm trước độ tuổi sớm nhất được chẩn đoán ung thư vú trong gia đình

Phụ nữ nên được theo dõi ung thư vú, với MRI vú hàng năm và khám vú lâm sàng hai lần một năm bởi chuyên gia y tế, bắt đầu từ 20 – 25 tuổi. Việc chụp X quang vú gây tranh cãi vì những lo ngại về độ nhạy bức xạ, (quý độc giả vui lòng xem bên dưới để có thêm thông tin). Chụp X-quang tuyến vú không nên bắt đầu trước 30 tuổi, bằng chứng cho thấy bức xạ có thể gây ung thư vú cho phụ nữ ở độ tuổi 20. Nếu được thực hiện, chụp X-quang tuyến vú hàng năm nên xen kẽ với MRI vú mỗi 6 tháng. Phụ nữ mắc LFS nên trao đổi với bác sĩ về các lựa chọn khác để giảm nguy cơ ung thư vú trong tương lai.

U não

• MRI não hàng năm
• Sarcoma mô mềm và xương
• MRI nhanh toàn thân hàng năm
• Siêu âm bụng và vùng chậu mỗi 6 tháng

Ung thư đại tràng

Nội soi đại tràng mỗi 2 năm, bắt đầu từ 25 đến 30 tuổi hoặc 10 năm trước độ tuổi sớm nhất được chẩn đoán ung thư đại tràng trong gia đình

Ung thư hắc tố da

• Khám da liễu hàng năm
• Bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch bạch huyết
• Công thức máu toàn phần mỗi 4 tháng
• Tốc độ lắng máu, xét nghiệm lactate dehydrogenase mỗi 4 tháng

Những công cụ sàng lọc này nên được kết hợp với thăm khám thường xuyên của Bác sĩ, hết sức chú ý đến bất kỳ mối lo lắng hoặc phàn nàn nào về sức khỏe. Làm thêm xét nghiệm bổ sung khi cần thiết. Bệnh nhân mắc LFS nên trao đổi với bác sĩ về trải nghiệm của họ với LFS, vì các Bác sĩ đang theo dõi những người mắc LFS nên nhận thức được nguy cơ cao đối với các loại ung thư hiếm, sự xuất hiện sớm hơn thông thường của các bệnh ung thư phổ biến, và cũng cho khối u ác tính thứ hai ở những người sống sót sau ung thư từ LFS.

Quý độc giả vui lòng tìm hiểu thêm về những điều mong đợi khi thực hiện các xét nghiệm, thủ thuật và xét nghiệm hình ảnh thông thường.

Độ nhạy với bức xạ

Như đã đề cập ở trên, có một số bằng chứng cho thấy đột biến gen TP53 có thể làm tăng độ nhạy cảm với bức xạ ion hóa (dùng trong trị liệu). Những người mang đột biến mầm gen TP53 nên tránh hoặc giảm tiếp xúc với bức xạ khi chẩn đoán và điều trị nếu có thể. Ví dụ, một số phụ nữ được chẩn đoán ung thư vú có thể chọn phẫu thuật cắt bỏ vú (là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ vú) thay vì chọn phương pháp điều trị phối hợp giữa cắt bỏ khối u (là phẫu thuật cắt bỏ khối u và mô vú xung quanh) và xạ trị. Như vậy sẽ giúp giảm phơi nhiễm bức xạ. Tuy nhiên, có những trường hợp xạ trị cho các loại khối u cụ thể vẫn là kế hoạch điều trị hiệu quả nhất. Ung thư thứ hai gây ra do bức xạ (đa phần là các bệnh ung thư sarcoma) đã được báo cáo trong số những người có đột biến gen TP53 bẩm sinh (germline TP53 mutations).

Các câu hỏi bạn nên hỏi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn

Nếu bạn lo lắng về nguy cơ ung thư, hãy trao đổi với Bác sĩ. Bạn nên cân nhắc hỏi những câu hỏi sau:

• Tôi có những nguy cơ ung thư gì và làm cách nào để đánh giá những nguy cơ đó, được tư vấn di truyền và trao đổi về xét nghiệm di truyền?
• Tôi có thể làm gì để giảm nguy cơ ung thư?
• Những lựa chọn dành cho tôi để sàng lọc và phòng ngừa ung thư?
• Nếu bạn lo lắng về tiền sử gia đình và nghĩ rằng gia đình bạn có thể mắc LFS, hãy cân nhắc hỏi những câu hỏi sau:
• Tiền sử gia đình có làm tăng nguy cơ ung thư cho tôi?
• Gia đình tôi có mắc LFS không?
• Bạn sẽ giới thiệu tôi đến phòng khám ung thư di truyền để được tư vấn di truyền?

Nguồn dữ liệu liên quan

Di truyền của ung thư

Xét nghiệm di truyền

Những điều mong đợi khi đến gặp người tư vấn di truyền

Thu thập tiền sử ung thư gia đình bạn

Thông báo kết quả xét nghiệm di truyền với gia đình bạn

Tài liệu tham khảo

1. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetic_screening.pdf
2. http://www.lfsassociation.org/
3. www.facesourrisk.org (Thông tin cho những phụ nữ có nguy cơ cao mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng.)
4. www.cancer.gov
5. www.cancer.org
6. www.nsgc.org
7. www.cancer.gov/cancertopics/genetic/directory (Viện Ung thư Quốc gia: Dịch vụ Di truyền Ung thư
8. https://www.cancer.net/cancer-types/li-fraumeni-syndrome