Liệu pháp miễn dịch CAR-T trong điều trị ung thư

Theo “trào lưu đang lên” của liệu pháp miễn dịch, Y học cộng đồng xin giới thiệu bài viết về liệu pháp tế bào CAR-T, một “người anh em” với giải Nobel Y học năm nay. CAR-T có thể cũng là một ứng cử viên nặng kí cho giải Nobel Y học trong những năm tới.

Ngày 30 tháng 8 năm 2017, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm của Mỹ (FDA) đã chính thức chấp thuận liệu pháp miễn dịch có tên gọi CTL019 (hay còn gọi là – CAR-T), dành cho trẻ em và người lớn bị mắc bệnh ung thư máu tế bào B (một loại tế bào bạch cầu) cấp tính và đã bị tái lại từ 2 lần trở lên. Phương pháp trị liệu mới này khởi phát từ nghiên cứu của TS Carl June, hiện là giáo sư về Liệu pháp miễn dịch tại trường Y Perelman, Đại học Pennsylvania.

Phân tích từng thành phần trong CAR-T

Để hiểu được bản chất và hoạt động của tế bào CAR-T, hãy lần lượt phân tích từng thành phần trong cái tên Chimeric – Antigen – Receptor – T cell theo thứ tự đảo ngược.

T cell: Trong hệ miễn dịch, tế bào T là tế bào dòng bạch cầu có khả năng tiêu diệt các tế bào lạ bằng 3 cách: tiêu diệt trực tiếp, kích hoạt những loại tế bào khác (ví dụ như đại thực bào và tế bào NK – tế bào diệt tự nhiên) tham gia, hoặc tiết ra các kích hoạt tố (cytokine) để huy động các loại tế bào khác trong hệ miễn dịch đến cùng tham gia.

T cell receptor: Điều quan trọng trước khi tế bào T ra tay tiêu diệt tế bào lạ là chúng phải có khả năng phân biệt được tế bào lạ với tế bào quen. Điều này được thực hiện thông qua thụ thể trên bề mặt được gọi là T cell receptor – TCR. Nếu tưởng tượng mỗi tế bào T là một ngôi nhà, thì thụ thể của tế bào T giống như cây ăng-ten vươn lên từ mái ngôi nhà đó. Cây ăng-ten thường có 3 phần, phần ngọn vươn ra ngoài để nhận tín hiệu, phần gốc để bám vào mái nhà, phần dây bên trong để truyền tín hiệu vào trong nhà (ti vi).

Giống như cây ăng-ten, thụ thể của tế bào T cũng có 3 phần, phần ngọn bên ngoài tế bào thường có độ đa dạng và linh động nhiều để nhận diện nhiều loại kháng nguyên, phần gốc để định vị trên màng tế bào và phần đuôi làm nhiệm vụ truyền tín hiệu vào bên trong tế bào.

Antigen – kháng nguyên là những phân tử đặc biệt, có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch. Vì mang nhiều đột biến, nên tế bào ung thư thường mang những phân tử lạ, khác với những tế bào xung quanh. Đây là đầu mối để hệ miễn dịch nói chung và tế bào T nói riêng phát hiện ra và tiêu diệt chúng. Tuy nhiên để đảm bảo chỉ có tế bào ung thư bị tiêu diệt, các nhà khoa học phải chọn ra được 1 loại kháng nguyên CHỈ đặc trưng cho tế bào ung thư mà thôi.

Chimeric (tổng hợp): Kết nối những nhân tố quan trọng này lại với nhau: Thụ thể – Kháng nguyên – Nhận diện – Đặc hiệu, các nhà khoa học đã đưa thêm vào một trình tự đặc biệt trên thụ thể nhằm đảm bảo rằng tế bào CAR-T sẽ luôn nhận diện được và tiêu diệt tế bào ung thư. Thêm vào đó, khả năng tiêu diệt của tế bào T cũng được tăng cường nhờ vào một số thay đổi ở phần đuôi của thụ thể nhằm khuếch đại tín hiệu. Vì tế bào CAR-T mang thụ thể đặc biệt với các phần mới với nguồn gốc khác nhau nên có tên là Chimeric (tổng hợp).

Hiện nay các nhà khoa học đang tiếp tục cải tiến tế bào CAR-T cũng như tìm ra loại kháng nguyên đặc trưng cho các loại ung thư khác để ứng dụng vào điều trị.

Tác dụng phụ của CAR-T

Liệu pháp tế bào CAR-T cũng đi kèm với một số tác dụng phụ nguy hiểm như hội chứng giải phóng kích hoạt tố (cytokine-release syndrome), rối loạn chức năng não (encephalopathy), hội chứng phân giải khối u (tumor lysis syndrome).

• Hội chứng giải phóng kích hoạt tố: Do tế bào CAR-T được biến đổi để thúc đẩy hiện tượng giải phóng kích hoạt tố nhằm huy động các loại tế bào miễn dịch khác tham gia loại bỏ tế bào ung thư. Khi tế bào T được tăng hoạt, lượng kích hoạt tố được tiết ra cũng nhiều lên và kết quả là phản ứng viêm xảy ra trên diện rộng và mạnh hơn.

Bệnh nhân có thể bị các triệu chứng nhẹ như sốt cao và đau cơ, và cũng có những triệu chứng nặng như vỡ mạch máu, huyết áp thấp, suy hô hấp,… Hơn 70% số bệnh nhân thử nghiệm bị hội chứng này và phải nhập viện để theo dõi sát sao và điều trị kịp thời. Thậm chí một số trường hợp bị nặng thì cần phải được hỗ trợ hô hấp.

• Rối loạn chức năng não: Hiện nay có khoảng 4 trường hợp tử vong liên quan đến các thử nghiệm tế bào CAR-T, mà hầu hết là do các biến chứng liên quan đến não. Nguyên nhân dẫn đến các biến chứng này vẫn còn đang bị tranh cãi và được làm rõ. Ngoài ra bệnh nhân bị một số rối loạn tạm thời do sốt cao như mê sảng, đến rối loạn toàn bộ như mất khả năng ngôn ngữ, mê sảng, ảo giác.
• Hội chứng phân giải khối u: Số lượng tế bào ung thư chết hàng loạt làm rối loạn các chuyển hoá trong cơ thể. Hội chứng này cũng làm chết 1 bệnh nhân trong quá trình thử nghiệm.
• Vấn đề trúng đích và lạc đích: Trong một số trường hợp, loại kháng nguyên được sử dụng làm mục tiêu tấn công của tế bào CAR-T cũng có biểu hiện trong một vài loại tế bào bình thường. Vì vậy chúng trở thành là đối tượng bị tiêu diệt.

Trong một thử nghiệm khi ErbB2 được sử dụng làm kháng nguyên để tấn công các tế bào ung thư phổi, một bệnh nhân bị chết do suy hô hấp, vì tế bào bình thường của người này cũng có ErbB2. Ngoài ra trong trường hợp bệnh ALL, vì kháng nguyên CD19 được biểu hiện ở cả tế bào B ác tính và tế bào B bình thường, nên trong vòng 1 năm sau trị liệu, bệnh nhân hoàn toàn không có tế bào B, cho đến khi lượng tế bào CAR-T bị thải loại hoàn toàn. Vì tế bào B là nguồn sản xuất kháng thể, nên bệnh nhân cần phải tiếp nhận nguồn kháng thể ngoại sinh từ bên ngoài.

Nghiên cứu cách giải quyết

Vì vậy để hiện thực hoá và tối ưu hoá liệu pháp này, các nhà khoa học đang tìm cách giải quyết một số vấn đề:

• Chọn kháng nguyên đặc trưng cho tế bào ung thư dựa vào một vài thông số như: mức độ phân bố của loại kháng nguyên trong khối u (tế bào ung thư nào cũng có, hay cái có cái không), độ ổn định của kháng nguyên trong các giai đoạn khác nhau của ung thư vì lúc có lúc không thì hiệu quả sẽ không cao và có nguy cơ tái phát.
• Việc nhân rộng tế bào CAR-T bên ngoài cơ thể người bệnh. Hiện nay chủ yếu vẫn là quy trình tự ghép, tức là lấy tế bào của bệnh nhân, xử lý rồi tiêm truyền lại vào cho bệnh nhân. Việc thành lập các ngân hàng và dữ liệu về tế bào CAR-T là một điều cần thiết để tiết kiệm thời gian và chi phí chữa bệnh.
• Xác định liều lượng và thời gian tiêm truyền tế bào CAR-T để đạt được hiệu quả cao nhất và giảm các tác dụng phụ không mong muốn.
• Cải tiến các kỹ thuật di truyền để thiết kế tế bào CAR-T thông minh hơn như sử dụng các phương pháp chỉnh sửa bộ gene thay vì dùng virus để chuyển gene.
• Đối với những loại khối u cứng, tế bào CAR-T cần phải có khả năng thâm nhập cao hơn để tăng cường hiệu quả.
• Khối u được biết tới với khả năng tiến hoá và thích nghi rất cao, nên có khả năng là tự phát triển nhiều hàng rào bảo vệ, chống lại tế bào CAR-T. Vì vậy nhiều phương án còn đang được thử nghiệm để tránh hiện tượng này.
  ***
  Cuối cùng, cần phải nhấn mạnh lại rằng, liệu pháp tế bào CAR-T vẫn còn mới và đang được thử nghiệm, việc chữa trị cũng đi kèm với nhiều nguy cơ cho bệnh nhân. Vì vậy việc thử nghiệm và chữa trị cần phải đi kèm với quá trình theo dõi sát sao để có những can thiệp y tế kịp thời và hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

1. http://embomolmed.embopress.org/content/9/9/1183.long
2. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1407222#t=article
3. https://www.nature.com/articles/nrc.2016.97