Hiệu lực và độ an toàn của Sinopharm (WIV04) và Sinovac (HB02)

Tác giả: BS.TS. Nguyễn Thu Anh,

Giám đốc Viện Nghiên cứu Y khoa Woolcock Việt Nam

Mình dùng hiểu biết và các thông tin khoa học có tới ngày 12/06/2021 để nhận định khách quan nhất có thể để viết bài này. Xin miễn trừ trách nhiệm trong mọi tình huống. Khi SHARE hãy đọc kỹ vì có thể thông điệp của bạn ngược với nội dung bài viết.

Phần 1: Các tài liệu tối thiểu cần đọc

1. Kết quả tạm thời của thử nghiệm vắc xin pha 3 đăng tải trên JAMA
   https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2780562
2. Đề cương nghiên cứu công khai trước khi thử nghiệm
   https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04510207
3. Kết quả tạm thời của thử nghiệm vắc xin pha 1-2 trên Lancet
   https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00147-X/fulltext
4. Cập nhật số ca bệnh ở các quốc gia thử vắc xin
   https://ourworldindata.org/coronavirus-data
5. Để đảm bảo khách quan, mình đánh giá bằng việc sử dụng
   • RoB2 đánh giá risk of bias của thử nghiệm lâm sàng
     https://drive.google.com/file/d/1RL_dwy4kjIMGniHtBIe74gQ8eVYvz3h_/view
   • Tham khảo đánh giá của WHO
     https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/2_sage29apr2021_critical-evidence_sinopharm.pdf

Phần 2: Đây là vắc xin gì?

Theo công bố của công ty:

• Sinopharm là loại vắc xin bất hoạt được sản xuất bằng cách phân lập chủng WIV04 từ một bệnh nhân ở Vũ Hán (chẩn đoán từ 2019). Đây là 1 trong 3 chủng nhân lên nhanh nhất khi nuôi trên tế bào thận khỉ. Sau đó, virus được bất hoạt bằng cách sử dụng B-propiolactone. Sau đó, virus bất hoạt được trộn với chất bổ trợ (gốc nhôm) nhằm kích thích hệ miễn dịch tăng cường phản ứng với vắc xin.
• Sinovac cũng là vắc xin bất hoạt nhưng sản xuất từ chủng CN2 và được nuôi, bất hoạt như trên.

Về lý thuyết, virus bị bất hoạt, tức là đã chết, nên không còn khả năng gây bệnh. Khi được tiêm vào cơ thể, vắc xin sẽ kích thích hệ miễn dịch của cơ thể sinh kháng thể. Khi COVID xâm nhập vào cơ thể, kháng thể có sẵn trong cơ thể sẽ tiêu diệt virus. Khoảng cách giữa 2 liều là 21(+7) ngày.

Cần lưu ý rằng virut bất hoạt là chủng trước đây, vì thế hiện không rõ kháng thể sinh ra có tiêu diệt được chủng virus mới không.

Phương pháp phát triển vắc xin từ virus bất hoạt có từ những năm 1950 tới nay cho bệnh bại liệt, bệnh dại và viêm gan A.

Phần 3: Thông tin cơ bản cần biết về thử nghiệm

Địa điểm triển khai, số ca nhiễm trên 1 triệu dân tại thời điểm bắt đầu thu nhận

Vắc xin được thử nghiệm tại:

• UAE (khoảng 11.000 ca nhiễm/1.000.000 dân),
• Bahrain (~45.000),
• Ai Cập (~1.000),
• Jordan (~3.400).

Tuy nhiên kết quả nghiên cứu chỉ phân tích cho 2 quốc gia trong đó 80% người tham gia nghiên cứu ở UAE, còn lại ở Bahrain.

Đối tượng nghiên cứu

Hầu hết đều tương đối trẻ và khỏe mạnh.

• Tuổi trung vị: 36.
• Nam chiếm 84%.
• Chiều cao trung bình 170cm, cân nặng trung bình 78kg.

Cỡ mẫu

Nghiên cứu thực hiện trên tổng cộng 45.000 người, được phân bổ ngẫu nhiên vào 3 nhóm:

• Nhóm nhận Sinopharm,
• Nhóm nhận Sinovac,
• Nhóm nhận giả dược.

Không ai biết mình được nhận loại vắc xin nào.

Thời gian theo dõi

Từ 14 ngày sau tiêm mũi 2 + 77 ngày (median)

Đo lường đầu ra chính (primary endpoint)

Là bệnh nhân COVID-19 có triệu chứng được chẩn đoán bằng RT-PCR. Người tham gia nghiên cứu được theo dõi, ai có triệu chứng nghi COVID-19 được xét nghiệm RT-PCR trong quá trình theo dõi. Số liệu từ các cơ sở y tế trong khu vực được dùng để đối chiếu, tìm xem có người nào tham gia nghiên cứu, xét nghiệm COVID dương tính hay không để đảm bảo không bỏ sót.

Đầu ra phân tích thêm

Có 3 loại, trong đó có số ca bệnh không triệu chứng, được chẩn đoán xác định bằng RT-PCR ở ngày 14 sau tiêm mũi 2.

Phương pháp phân tích số liệu để báo cáo kết quả chính

Per protocol kèm theo phân tích phân tích độ nhạy (sensitivity analysis)

Phần 4: Nhận định cá nhân về các sai lệch tiềm tàng (potential bias) của nghiên cứu

Đây là thử nghiệm vắc xin pha 3 ngẫu nhiên, có đối chứng; tỷ lệ 1 Biopharm: 1 Sinovac: 1 giả dược, mù đôi, được thiết kế theo các bước chuẩn; tuy nhiên có một số sai lệch (bias) sau:

• Phương pháp phân tích số liệu tối ưu cho các thử nghiệm lâm sàng là ITT chứ không phải per protocol (chỉ phân tích những ca tham gia đầy đủ các bước trong nghiên cứu). Khi phân tích theo ITT, hiệu lực của vắc xin bị giảm hẳn.

Ví dụ đơn giản cho dễ hiểu: Bạn mời 100 người thử 1 món ăn mới và hỏi họ có thấy ngon không. Tất cả đều đồng ý thử nhưng chỉ 80 người trả lời, trong đó 60 người nói ngon. Tỷ lệ trả lời ngon theo per protocol là 60/80=75%; còn theo ITT là 60/100=60%. 

• Tỷ lệ mất dấu (lost to follow up) và tỷ lệ dừng tham gia nghiên cứu trước tiêm mũi 2 là ~ 2,5% (tương đương 25.000/1.000.000 người), cao hơn so với số ca báo cáo trên một triệu dân đã hiệu chỉnh là 17.800.

Điều đó có nghĩa là nếu các ca bệnh xuất hiện ở nhóm mất dấu/dừng tham gia nghiên cứu (có thể do ốm, tử vong…) thì kết quả tính toán hiệu lực vắc xin sẽ không đủ tin cậy.

• Không rõ tỷ lệ theo dõi và đo lường kết cục (endpoint) thành công sau tiêm mũi 2 nên khó đánh giá được mức độ sai lệch (bias).
• Có thể tính hiệu lực bảo vệ khỏi bệnh không triệu chứng nhưng không tính riêng mà gộp với bệnh có triệu chứng nên kết quả cuối cùng cao hơn.
• Cỡ mẫu được tính với giả định là tỷ lệ mới mắc hàng năm của nhóm tiêm giả dược là 850/100.000 người.

Theo các số liệu của nhóm nghiên cứu và theo cách tính của mình thì cỡ mẫu phải lớn hơn. Thực tế, khi nhóm nghiên cứu phân tích thì lực mẫu không đủ lớn cho một số phần phân tích, không kết luận được, phù hợp với nhận định cỡ mẫu không đủ lớn của mình.

• Quần thể nghiên cứu không đại diện cho cộng đồng chung vì người tham gia thử vắc xin chủ yếu là nam thanh niên khỏe mạnh.

Phần 5: Tóm tắt nhận định hiệu lực và an toàn

Hiệu lực (efficacy)

• Hiệu lực của vắc xin bảo vệ bệnh có triệu chứng ở mức trung bình cho nhóm 18-60 tuổi được trình bày ở hình bên dưới.
• Bản báo cáo không tính toán riêng hiệu lực bảo vệ khỏi bệnh không triệu chứng; tuy nhiên sự khác biệt giữa số ca tuyệt đối là không nhiều: 16 ca ở nhóm Sinopharm, 10 ở nhóm Sinovac, 21 ở nhóm giả dược, cho thấy hiệu lực này thấp.

Cũng không tính được hiệu lực bảo vệ bệnh nặng và tử vong do quần thể nghiên cứu trẻ khỏe và cỡ mẫu không đủ lớn.

Loại vaccine	Phương pháp phân tích tối ưu (ITT), sau tiêm ít nhất 1 mũi	Phương pháp phân tích KHÔNG tối ưu (per protocol), sau tiêm 2 mũi
	Bệnh có triệu chứng	Bệnh có triệu chứng	Bệnh có và không triệu chứng
Sinopharm (%, 95% CI)	50,3 (33,6-62,7)	72,8 (58,1-82,4)	64,0 (48,8-74,7)
Sinovac (%, 95% CI)	65,5 (52,0-75,1)	78,1 (64,8-86,3)	73,5 (60,6-82,2)

Hình 1: Hiệu lực của vắc xin theo các phương pháp phân tích khác nhau

Điều này có nghĩa rằng: 

• Nếu ta quyết định sử dụng 2 loại vắc xin này, cần xác định trước là hiệu quả có thể thấp hơn (trong đời thực, xin xem ngưỡng thấp của 95%CI).
• Thời gian đạt miễn dịch cộng đồng xa hơn, hoặc có thể KHÔNG đạt được.
• Cũng KHÔNG rõ có bảo vệ được bạn khỏi bệnh nặng hay tử vong không.

Điều này cũng có nghĩa là không phải lúc nào 2 thì lớn hơn 1, nếu ta hiểu rõ bản chất của 2 con số này.

Tác dụng phụ của vắc xin sau tiêm ít nhất 1 liều

• Không có sự khác biệt ở 3 nhóm (gần 50% trong 28 ngày sau tiêm), hầu hết là nhẹ như sốt và sưng đau tại nơi tiêm. Tuy nhiên cần xem xét các tác dụng phụ về metabolic, thận tiết niệu, xương khớp khi tiêm ở diện rộng (rất tiếc là báo cáo không ghi chi tiết các tác dụng phụ này là gì).
• Theo số liệu của chương trình tiêm chủng ở Trung Quốc: tỷ lệ người gặp tác dụng phụ là 24,6/100.000 liều, 11 người có các triệu chứng thần kinh mặt (facial nerve symptoms), không rõ cụ thể là gì, nhưng được kết luận là không liên quan tới vắc xin.
• 1 ca tiêm Sinopharm (trên hơn 13.000 người) bị huyết khối.
• Có 2 ca tiêm Sinovac (trên hơn 13.000 người) gặp tác dụng phụ nghiêm trọng có thể liên quan tới vắc xin(SAR): buồn nôn dữ dội và hội chứng viêm mất men/viêm não tủy lan tỏa cấp tính.

Khả năng sinh kháng thể

Có khả năng sinh kháng thể trung hòa nhưng hiệu giá với B.1.351 (Nam Phi) giảm.

Các vấn đề không kết luận được

• Bảo vệ được bệnh nặng không, có hiệu quả với chủng mới không, cần tiêm nhắc không và khoảng cách là bao lâu?
• An toàn với phụ nữ mang thai không?
• Có hiệu quả và an toàn với người có bệnh nền, người lớn tuổi không?
• Bằng chứng không đủ về tác dụng phụ nghiêm trọng và hiếm gặp sau tiêm chủng.

Ghi chú khác

WHO mới tiếp cận được cơ sở dữ liệu lâm sàng cho 13.765 ca để đánh giá hiệu quả, 16.671 ca để đánh giá an toàn trên 45.000 ca tham gia nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

https://www.facebook.com/thuanh.nguyen.94/posts/10159830261935087