Bàn về công dụng chữa ung thư của curcumin, hoạt chất trong củ nghệ

Củ nghệ (turmeric, Curcuma longa) đã được sử dụng như là gia vị, thuốc nhuộm, mỹ phẩm, và thuốc cổ truyền tại Ấn Độ và Trung Hoa với lịch sử trên 2000 năm. Những nhà thám hiểm Châu Âu đã giúp phổ biến nghệ từ Châu Á ra nhiều nơi khác trên thế giới từ thế kỷ 14.

Curcumin là một hoạt chất polyphenol trong củ nghệ, có tên hóa học là diferuloylmethane (C21H20O6). Cho đến nay, củ nghệ và curcumin vẫn được dùng trong các bài thuốc dân gian với niềm tin là có thể chữa được bệnh từ trầm cảm, lú lẫn, bệnh da, bệnh răng miệng và rối loạn tiêu hóa, viêm khớp, tiểu đường,…và cả HIV lẫn ung thư (1, 6). Tìm kiếm qua Google với từ khóa “turmeric” tăng vọt trong 5 năm qua cho thấy sự quan tâm của cộng đồng (Hình 1) (2).

Hình 1. Tìm kiếm qua Google với từ khóa “turmeric” đã tăng 300% trong 5 năm qua (Food Trends Report, 2016).

Hầu hết nghiên cứu về curcumin trong điều trị ung thư còn giới hạn trong phòng thí nghiệm

Liên quan tới ung thư, curcumin và các hoạt chất liên quan đang được nhiều nhà khoa học và bác sĩ nghiên cứu ứng dụng trong điều trị vì triển vọng của nó trong việc ức chế sự sinh tồn, di căn, tăng trưởng và kháng thuốc của nhiều loại ung thư (1, 6). Một số nghiên cứu cho thấy curcumin có khả năng ức chế hoạt động của NF-κB và đường truyền tín hiệu liên quan đến phân tử này, qua đó ảnh hưởng tới hiện tượng tự sát (apoptosis) của tế bào. Curcumin còn có tác dụng kích hoạt các protein chống ung thư trong tế bào như p53, p16, Bax… để ức chế sự tăng trưởng và sinh tồn của ung thư. Ngoài ra, curcumin có thể ảnh hưởng lên các đường truyền tín hiệu PI3K/Akt/mTOR, MAPK và JAK/STAT để làm giảm khả năng sống sót, tiến triển và di căn của tế bào ung thư (3-5).

Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là hầu hết các nghiên cứu này mới chỉ được thực hiện trong phòng thí nghiệm, tức trên mô hình tế bào, động vật, trong khi thử nghiệm lâm sàng TRÊN NGƯỜI vẫn còn ít và không/chưa có kết quả chứng minh lợi ích rõ ràng.

Cho tới thời điểm này, sau hơn 3000 nghiên cứu cơ bản và hơn 120 nghiên cứu lâm sàng, curcumin vẫn chưa được công nhận là thuốc điều trị. Thực tế này làm một số nhà khoa học đặt lên nghi vấn liệu người ta có đang thổi phồng quá mức “tác dụng thần thánh” trị bách bệnh của curcumin hay không. Trước tình trạng sản phẩm liên quan tới curcumin được mua bán tràn lan với quảng cáo sai sự thật, một số bác sĩ còn cho rằng công hiệu chữa bệnh của curcumin là chuyện thần thoại cần cảnh giác (cautionary tale) (1,7).

Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc điều trị thường lâu dài và phức tạp

Để hiểu vì sao curcumin vẫn chưa được xem là thuốc điều trị, trước hết cần nắm rõ quá trình và yêu cầu khắt khe để một hoạt chất được công nhận là thuốc điều trị.

Nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư là một quá trình lâu dài, phức tạp và tốn kém. Quá trình này thường bắt đầu từ việc khám phá ra chất có hoạt tính sinh học tiềm năng như tiêu diệt tế bào ung thư, đi kèm với các bước sàng lọc và tinh chế (khi cần) để có hợp chất tốt nhất. Sau đó, các nghiên cứu tiền lâm sàng sẽ được tiến hành trên các dòng tế bào và mô hình động vật để tìm hiểu sâu hơn cơ chế tác dụng, sự tương tác của “thuốc tiềm năng” với các quá trình sinh học của tế bào/cơ thể. Nếu tiềm năng chữa trị ung thư được gợi ý trên mô hình động vật, các nhà nghiên cứu sẽ xem xét phương thức và liều dùng thích hợp để chuẩn bị cho phần quan trọng tiếp theo là thử nghiệm lâm sàng trên người, gồm 4 giai đoạn (Hình 2) (8,9).

Hình 2. Thử nghiệm lâm sàng trên người thường có 4 giai đoạn với mục tiêu khác nhau.

Giai đoạn 1 của thử nghiệm là kiểm định độ an toàn và liều dùng thích hợp của thuốc, được tiến hành trên khoảng vài chục tình nguyện viên trong vài tháng. Với yêu cầu đầu tiên là không làm hại sức khỏe, chỉ khoảng 70% hợp chất tiềm năng vượt qua bước này.

Giai đoạn 2 của thử nghiệm là đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc và tiềm năng điều trị. Nghiên cứu tiến hành trong vài tháng tới 2 năm, trên khoảng vài trăm người bệnh này thường không đủ sức chứng minh hiệu quả của thuốc mà chỉ để cung cấp thêm thông tin giúp nhóm nghiên cứu xem lại và chuẩn bị tiếp kế hoạch nghiên cứu.

Chỉ có khoảng 30% thuốc vượt qua bước này để đi tiếp. Phân tích 108 thử nghiệm thất bại từ 2008 đến 2010 cho thấy 51% là do không chứng minh được công dụng trên người, 19% có vấn đề về an toàn và 29% là do sai chiến lược/kế hoạch nghiên cứu (10).

Giai đoạn 3 của thử nghiệm thường kéo dài từ 1 đến 4 năm, trên độ 300-3000 người bệnh. Nhờ thời gian nghiên cứu dài và số ca bệnh lớn, công dụng thuốc sẽ được đánh giá chính xác hơn (có ý nghĩa về mặt thống kê) và các tác dụng phụ hiếm gặp cũng sẽ được ghi nhận/báo cáo kỹ hơn. Công dụng của thuốc thường được đánh giá qua các thông số như kéo dài thời gian sống, làm chậm thời gian tiến triển căn bệnh, hoặc giảm một số tác dụng phụ để tăng chất lượng cuộc sống… Theo thống kê chỉ có từ 25-30% thuốc vượt qua “kỳ sát hạch” nghiêm khắc này để được công nhận và cho sử dụng trong điều trị. Nói là nghiêm khắc vì hiện nay nhiều tình huống yêu cầu phải so sánh thuốc mới với các thuốc/phương pháp tiêu chuẩn đã có trên thị trường, chứ không phải chỉ chứng minh có tác dụng so với việc không điều trị gì!

Giai đoạn 4 được tiến hành trên vài ngàn ca bệnh sau khi thuốc được phê chuẩn thành phương pháp điều trị, với mục đích tái kiểm định và theo dõi các thông số về hiệu quả và tác dụng phụ trên cộng đồng. Vì thử nghiệm ở các giai đoạn trước thường được tiến hành ở các trung tâm/bệnh viện lớn và chuyên nghiệp, trên các bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tương đối tốt hơn mặt bằng chung, việc điều tra sau khi bán ra thị trường ở giai đoạn này có ý nghĩa quan trọng.

Curcumin vẫn chưa được công nhận là thuốc điều trị

Tìm kiếm trên https://clinicaltrials.gov, website tiêu chuẩn liệt kê tất cả các thử nghiệm lâm sàng đã và đang thực hiện trên thế giới cho thấy 57 kết quả liên quan tới curcumin và ung thư, trong đó chưa có cái nào qua được giai đoạn 2. Có 10 thử nghiệm đã hoàn thành nhưng chỉ vài báo cáo lẻ tẻ cho thấy không có kết quả đáng kể. Một số đã kết thúc từ 7-10 năm trước nhưng không thấy bài báo, có lẽ không báo cáo vì không giống kỳ vọng.

Liên quan tới ung thư vú, có tất cả 7 nghiên cứu, trong đó 3 cái đã hoàn tất và hiện có 2 bài báo nêu rõ kết quả (Hình 3) (11). Một bài về thử nghiệm giai đoạn 1, xem sự an toàn của curcumin đường uống (0.5-8 g/ngày) khi kết hợp docetaxel điều trị ung thư vú tiến triển/di căn (12). Bài đăng năm 2010, hứa hẹn sang giai đoạn 2 nhưng vẫn chưa thấy khởi động…Bài kia về thử nghiệm giai đoạn 2 liên quan tới viêm da do xạ trị và đã không tìm thấy lợi ích nào của curcumin trong việc giảm tác dụng phụ này (13).

Hình 3. Chỉ có 7 thử nghiệm lâm sàng liên quan tới curcumin và ung thư vú (11).

Curcumin thất bại trong điều trị vì mức sinh khả dụng thấp?

Trong khi nhiều nhà khoa học cho rằng curcumin thật ra chẳng có tác dụng gì, một số khác tin rằng có thể sự thất bại khi áp dụng trên người nằm ở mức sinh khả dụng (bioavailability), là thông số đánh giá tỉ lệ thuốc vào được trong máu/mô/cơ quan ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (và tốc độ, cường độ thâm nhập của thuốc). Có 1% thử nghiệm giai đoạn 2 thất bại do mức sinh khả dụng thấp và curcumin có thể là một trong số đó. Thật vậy, ở người, curcumin dùng theo đường uống được hấp thu rất kém. Curcumin vào cơ thể còn bị chuyển hóa và loại thải ngay ra ngoài (Hình 4) (1, 3, 5, 14). Tiềm năng chữa bệnh của curcumin bị giới hạn ngay từ đầu, vì curcumin uống vào chẳng vào và ở lại cơ thể bao nhiêu nên khó mà có tác dụng!

Hình 4. Minh họa quá trình chuyển hóa của curcumin. Một nghiên cứu phát hiện tiêm tĩnh mạch chất curcumin monoglucuronide (CMG) giúp tăng nồng độ curcumin tự do trong máu lên ngưỡng được cho là có tác dụng điều trị (14).

Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc của curcumin

Mức sinh khả dụng thấp có thể là một lý do khiến curcumin, về cơ bản, được xem là an toàn. Tuy nhiên, việc sử dụng curcumin dưới dạng thực phẩm chức năng/thuốc bổ có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hay làm tăng độc tính của nhiều thuốc đang sử dụng trong quá trình điều trị ung thư.

Curcumin có thể ức chế hoạt động tiểu cầu nên có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu (15). Khi cho vào các dĩa nuôi cấy tế bào ung thư vú, curcumin đã ức chế hiện tượng tự chết (apoptosis) kích hoạt bởi một số thuốc chống ung thư như camptothecin, mechlorethamine và doxorubicin. Ở mô hình ung thư vú ở chuột, curcumin làm giảm tác dụng ức chế tiến triển ung thư của cyclophosphamide (16).

Sự ảnh hưởng của curcumin lên các protein họ ATP-binding cassette (ABC), bao gồm P-glycoprotein, MRP và BCRP có thể thay đổi tiến trình đào thải của một số hoạt chất khác (17,18). Curcumin cũng được chứng minh là có thể tác dụng lên cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4), một thông tin gây lo ngại vì nó có thể gián tiếp ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của nhiều thuốc khác (19,20).

Một số thực phẩm chức năng liên quan tới curcumin cũng chứa thêm piperine để tăng mức sinh khả dụng của curcumin. Chất này có thể ảnh hưởng đến việc đào thải một số thuốc khác như phenytoin, propranolol, theophylline, và carbamazepine (21, 22).

Dù được xem là ít có tác dụng phụ, nghiên cứu dùng curcumin 8g/ngày kèm theo gemcitabine trong ung thư tụy tiến triển đã gây đau bụng dữ dội ở 7/17 bệnh nhân, một tác dụng phụ bắt buộc ngừng điều trị ở 5 người và giảm liều xuống 4g/ngày ở 2 người (23). Curcumin còn có thể gây buồn nôn hoặc tiêu chảy khi dùng ở liều cao dài ngày.

Cảnh giác với những sản phẩm liên quan tới curcumin/nghệ

Trong khi một số nhóm nghiên cứu đang mày mò tìm các phương thức khác để tăng mức sinh khả dụng của curcumin với hy vọng kiểm chứng tác dụng thực sự của nó trong điều trị ung thư (Hình 4) (14, 24), đa số công ty khác đã quyết định tập trung phát triển sản phẩm theo hướng thực phẩm chức năng để tránh né những tiêu chuẩn khắt khe của thử nghiệm lâm sàng. Để bán được hàng và nâng cao lợi nhuận từ những sản phẩm không phải là thuốc này, hiện đang có trào lưu thổi phồng tác dụng “thần thánh” của curcumin, với các kết quả trong phòng thí nghiệm (tiền lâm sàng) ghi mập mờ để bệnh nhân và thân nhân kỳ vọng.

Do tâm lý “còn nước còn tát” hay “có bệnh vái tứ phương”, người bệnh và người thân dễ bị lung lay bởi những lời đồn hay quảng cáo quá tay này. Cộng đồng cần nhanh chóng phát hiện và chia sẻ những phản biện tin cậy giúp bệnh nhân tránh tiền mất tật mang và lựa chọn sáng suốt nhất.

Tài liệu tham khảo

1. Hatcher H, et al. (2008) Curcumin: From ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 65(11): 1631–1652.
2. https://think.storage.googleapis.com/docs/FoodTrends-2016.pdf
3. Adiwidjaja J, et al. (2017) Curcumin as a clinically-promising anti-cancer agent: pharmacokinetics and drug interactions. Expert Opin Drug Metab Toxicol 13(9):953-972.
4. Banik U, et al. (2017) Curcumin: the spicy modulator of breast carcinogenesis. J Exp Clin Cancer Res 36(1):98.
5. Di Martino RMC, et al. (2017) Recent progress on curcumin-based therapeutics: a patent review (2012-2016). Part II: curcumin derivatives in cancer and neurodegeneration. Expert Opin Ther Pat 27(8):953-965.
6. Kunnumakkara AB, et al. (2017) Curcumin mediates anticancer effects by modulating multiple cell signaling pathways. Clin Sci 131(15):1781-1799.
7. Baker M. (2017) Deceptive curcumin offers cautionary tale for chemists. Nature 541(7636):144-145.
8. https://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Drugs/ucm405622.htm
9. http://ruybangtim.com/quy-trinh-nghien-cuu-thuoc/
10. Arrowsmith J. (2011) Trial watch: Phase II failures: 2008-2010. Nat Rev Drug Discov 10(5):328-9.
11. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=breast+cancer&term=Curcumin&cntry1=&state1=&recrs=
12. Bayet-Robert M, et al. (2010) Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther 9(1):8-14.
13. Ryan JL, et al. (2013) Curcumin for radiation dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of thirty breast cancer patients. Radiat Res 180(1):34-43.
14. Ozawa H, et al. (2017) Curcumin beta-D-glucuronide plays an important role to keep high levels of free-form curcumin in the blood. Biol. Pharm. Bull 40, 1515-1524.
15. Shah BH, et al. (1999) Inhibitory effect of curcumin, a food spice from turmeric, on platelet-activating factor- and arachidonic acid-mediated platelet aggregation through inhibition of thromboxane formation and Ca2+ signaling. Biochem Pharmacol 58(7):1167-1172.
16. Somasundaram S, et al. (2002) Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer Res 62(13):3868-75.
17. Chearwae W, et al. (2006) Curcuminoids purified from turmeric powder modulate the function of human multidrug resistance protein 1 (ABCC1). Cancer chemotherapy and pharmacology 57(3):376-388.
18. Chearwae W, Shukla S, Limtrakul P, & Ambudkar SV (2006) Modulation of the function of the multidrug resistance-linked ATP-binding cassette transporter ABCG2 by the cancer chemopreventive agent curcumin. Molecular cancer therapeutics 5(8):1995-2006.
19. Hsieh YW, et al. (2014) Oral intake of curcumin markedly activated CYP 3A4: in vivo and ex-vivo studies. Sci Rep 4:6587.
20. Koe XF, et al. (2014) Cytochrome P450 induction properties of food and herbal-derived compounds using a novel multiplex RT-qPCR in vitro assay, a drug-food interaction prediction tool. Food Sci Nutr 2(5):500-520.
21. Bano G, et al. (1991) Effect of piperine on bioavailability and pharmacokinetics of propranolol and theophylline in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 41(6):615-617.
22. Pattanaik S, et al. (2009) Pharmacokinetic interaction of single dose of piperine with steady-state carbamazepine in epilepsy patients. Phytother Res 23(9):1281-1286.
23. Epelbaum R, et al. (2010) Curcumin and gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Nutr Cancer 62(8):1137-41.
24. Kanai M, et al. (2012) Dose-escalation and pharmacokinetic study of nanoparticle curcumin, a potential anticancer agent with improved bioavailability, in healthy human volunteers. Cancer Chemother Pharmacol 69(1):65-70.